Дисфункция миелина приводит к развитию амилоида

Nature, том 618, страницы 349–357 (2023 г.) Процитировать эту статью

29 тысяч доступов

6 цитат

381 Альтметрика

Подробности о метриках

Заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА), основной причиной деменции, быстро увеличивается с возрастом, но почему возраст является основным фактором риска, до сих пор плохо изучено. Старение мозга влияет на олигодендроциты и структурную целостность миелиновых оболочек1, последняя из которых связана с вторичным нейровоспалением2,3. Поскольку олигодендроциты поддерживают аксональный энергетический метаболизм и здоровье нейронов4,5,6,7, мы предположили, что потеря целостности миелина может быть вышестоящим фактором риска отложения нейронального амилоида-β (Aβ), центрального невропатологического признака AD. Здесь мы идентифицируем генетические пути дисфункции миелина и демиелинизирующих повреждений как мощные причины отложения амилоида в мышиных моделях AD. Механически дисфункция миелина вызывает накопление аппарата, продуцирующего Aβ, в отеках аксонов и увеличивает расщепление кортикального белка-предшественника амилоида. Удивительно, но у мышей с болезнью Альцгеймера с дисфункциональным миелином отсутствует микроглия, связывающая бляшки, несмотря на общее увеличение их численности. Массовая и одноклеточная транскриптомика мышей с AD-моделями с дефектами миелина показывает, что существует сопутствующая индукция очень похожих, но различных связанных с заболеванием признаков микроглии, специфичных для повреждения миелина и амилоидных бляшек, соответственно. Несмотря на успешную индукцию, микроглия, связанная с амилоидным заболеванием (DAM), которая обычно очищает амилоидные бляшки, по-видимому, отвлекается на близлежащие повреждения миелина. Наши данные предполагают рабочую модель, согласно которой возрастные структурные дефекты миелина прямо или косвенно способствуют образованию бляшек Aβ и, следовательно, являются предшествующим фактором риска БА. Улучшение здоровья олигодендроцитов и целостности миелина может быть многообещающей целью для задержки развития и замедления прогрессирования БА.

Патология БА характеризуется отложением бляшек Аβ и нейрофибриллярных клубков преимущественно в неокортексе и гиппокампе. Согласно амилоидной гипотезе БА, накопление Aβ инициирует каскад вредных событий, которые приводят к дисфункции нейронов. Главным фактором риска развития болезни Альцгеймера является не только выбор образа жизни и генетическая предрасположенность, но и то, как именно старение мозга связано с отложением амилоида, неясно. Миелин, спирально завернутая и уплотненная глиальная мембрана, увеличивает скорость аксональной проводимости, а его некомпактные области позволяют олигодендроцитам обеспечивать метаболическую поддержку нейронального компартмента7. Специфическая клеточная архитектура миелина затрудняет и замедляет обмен белков и липидов8,9. Это, вместе с длительным сроком жизни олигодендроцитов10, может объяснить структурное ухудшение миелина с возрастом1. Мы предположили, что нарушение целостности миелина в стареющем мозге действует как движущая сила отложения Aβ. Мы проверили эту гипотезу на мышиных моделях амилоидоза, в которых мы использовали генетические и фармакологические манипуляции для введения различной степени дисфункции миелина.

Макроскопические исследования по визуализации головного мозга показали, что повреждение кортикального миелина происходит на доклинической фазе AD11,12,13,14. Однако данные микроскопии об этом повреждении остаются скудными. Поэтому мы использовали иммунофлуоресценцию для анализа целостности внутрикоркового миелина у небольшой группы пациентов с БА, уделяя особое внимание трансэнторинальной области (рис. 1 и расширенные данные, рис. 1a,b). Мы наблюдали снижение внутрикортикальной плотности миелина в аутопсийных образцах пациентов с АД, которые не ограничивались непосредственной близостью бляшек. Места потери миелина также были связаны с увеличением количества микроглии IBA1+ (расширенные данные, рис. 1a,b). Корреляции в невропатологии человека не могут определить, является ли потеря миелина причиной или следствием нейрональной патологии AD, такой как распад аксонов. Чтобы прояснить этот вопрос, мы использовали две разные экспериментальные модели AD на животных (5×FAD и APPNLGF; расширенные данные, рис. 1c), чтобы выяснить, может ли потеря миелина действовать как первоначальный фактор амилоидоза. В частности, мы объединили мышиные модели AD с мышами, у которых развивается тонкий распад миелина, индуцированный с помощью генетических методов (расширенные данные, рис. 1c). Мыши с потерей функции (нулевые мутанты) архитектурных белков миелина CNP и PLP обнаруживают незначительные структурные дефекты миелина: отсутствие CNP вызывает коллапс цитозольных каналов внутри миелиновой оболочки15, связанный с отеками аксонов16. Миелин с дефицитом PLP лишен физической стабильности, нарушает аксональный энергетический метаболизм17 и вызывает аксонопатию в старшем возрасте4. Сначала мы сравнили нормальное старение мозга мышей C57BL/6 дикого типа (WT) с мышами Cnp-/- и мышами Plp-/y на том же фоне. Иммуноокрашивание показало, что у мышей Cnp-/- и Plp-/y в возрасте от 3 до 6 месяцев наблюдается прогрессирующий глиоз серого и белого вещества. Прогрессирующий глиоз был качественно похож на старых мышей дикого типа (24 месяца), но более существенен (расширенные данные, рис. 1d,e и дополнительный рисунок 2). Подобно пациентам с AD, у старых мышей WT и, тем более, у мутантных мышей с дефектом миелина наблюдалось значительное снижение внутрикортикального содержания миелина, особенно в верхних корковых слоях (расширенные данные, рис. 1d,e).